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>> Accueil >> Publications >> La Lettre du Gynécologue >> N° 244 - Septembre 1999

La Lettre du Gynécologue

Septembre 1999
SOMMAIRE ÉDITORIAL OURS ARCHIVES S'ABONNER  

EDITORIAL

TRIBUNE

Grossesse et traitements antirétroviraux : une alerte que nous devons prendre au sérieux

Grossesse et traitements antirétroviraux : une alerte que nous devons prendre au sérieux D. Vittecoq

ACTUALITÉ

La qualité de l'ovulation : de la recherche à l'application clinique Société française pour l'étude de la fertilkité, Paris, mai 1999

La qualité de l’ovulation : de la recherche à l’application clinique Société française pour l’étude de la fertilité, Paris, mai 1999 ??H. Dechaud* * Service de gynécologie-obstétrique, CHU Arnaud-de-Villeneuve, 371, avenue du Doyen-Gaston-Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5. Cette journée thématique s’est déroulée en quatre parties : – les aspects fondamentaux de la folliculogenèse terminale et de l’ovulation, – comment évaluer la qualité du follicule préovulatoire, – du constat pathologique à l’obtention de l’ovulation, – la stimulation plurifolliculaire. J.N. Hugues a rappelé des notions concernant le follicule pré-ovulatoire à partir du follicule dominant, qui est repérable dès 10 mm de diamètre, à savoir à partir de J -7 du pic de LH. Sa croissance est alors, en moyenne, de 1,7 mm par jour, jusqu’à 20 mm. Sur un cycle naturel, il existe, entre un cycle concep-tionnel et un cycle non conceptionnel, des différences, non pas sur l’aspect échographique initial, mais dans l’évolution du follicule. Dans le premier cas, sa croissance terminale est stable et le délai pic-rupture est inférieur à 24 heures. Dans l’autre cas, la croissance est en progression continue et le délai est supérieur à 24 heures. En ce qui concerne la stimulation de l’ovulation, il existe un asynchronisme de recrutement, un asynchronisme entre le dia-mètre des follicules et le taux d’estradiolémie et, probable-ment, un asynchronisme entre les cellules de la granulosa et l’ovocyte lui-même. R. Wainer a évalué la réserve ovarienne sur des notions cli-niques, échographiques et hormonales. En clinique, l’âge de la femme, les antécédents de ménopause précoce et les symptômes de préménopause sont les principaux signes. Lorsque ces signes sont présents, il s’agit d’une insuffi-sance marquée. Dans l’insuffisance débutante, les signes cli-niques sont souvent absents et, compte tenu de la diminution des taux de grossesses et de l’augmentation de la fréquence des avortements spontanés, il existe probablement un déficit ovarien, à la fois quantitatif et qualitatif. L’échographie ovarienne est en faveur d’un déficit si le volume ovarien est estimé inférieur à 3 cm 3 ou si le nombre de follicules antraux de 2 à 5 mm de diamètre est inférieur à 5. Les principaux dosages hormonaux utilisés pour apprécier la déficience ovarienne sont, à J3 du cycle, une FSH de 10 mUI/ml et une E2 de 80 pg/ml. Les dosages de LH < 3 mUI/ml et ceux d’inhibine B < 45 pg/ml sont en cours d’évaluation. Ces para-mètres sont d’autant plus fiables qu’ils sont associés entres eux. Les tests dynamiques comme le test au citrate de clomifène, le test à la FSH ou le test au GnRH peuvent être utilisés pour affi-ner le diagnostic de déficience ovarienne. Enfin, des arguments thérapeutiques comme l’insuffisance de réponse ovarienne, l’absence de blocage par agoniste en proto-cole long ou la survenue d’un pic prématuré de LH peuvent étayer ce diagnostic. P. Lefebvre a montré que les troubles des conduites alimen-taires sont fréquents : 5 à 10 % des femmes et 10 à 40 % parmi les syndromes des ovaires polykystiques. Les aménorrhées hypogonadotropes fonctionnelles sont carac-térisées par une maigreur (souvent en relation avec une obses-sion de l’image corporelle) et une restriction alimentaire (asso-ciées à un caractère perfectionniste et hyperactif). Cela entraîne une chute sévère de la LH, et de la FSH dans une moindre mesure. Ces femmes, pour un apport calorique équivalent, mangent moins de lipides et plus de fibres, donc réduisent leur masse grasse. Chez ces femmes maigres, le stress peut être un facteur supplémentaire d’aménorrhée. Le traitement consiste à arrêter la sélectivité alimentaire et à augmenter l’apport calorique, à diminuer l’activité physique et à obtenir une stabilité pondérale. Si l’anomalie persiste, l’induction de l’ovulation peut être obtenue par le biais d’une pompe de LHRH ou du citrate de clomifène. P. Barbarino-Monnier a insisté sur les étiologies de défi-ciences ovariennes, puisqu’un traitement efficace ne peut être qu’un traitement étiologique. Cependant, les étiologies géné-tiques sont de plus en plus mises en évidence et nécessitent la pratique d’un caryotype haute résolution. L’enquête génétique trouve sa place dans ce type de pathologie. Les bilans auto-immuns sont difficiles de réalisation et d’interprétation. Toute-fois, ces anomalies peuvent répondre à une corticothérapie. Il n’existe pas une déficience ovarienne mais des déficiences ovariennes, qui doivent être prises en charge de façon spéci-fique après une enquête étiologique précise. M. Commenges-Ducos a passé en revue les principaux axes thérapeutiques du syndrome des ovaires polykystiques. Le citrate de clomifène donne 70 % de cycles ovulatoires, 40 % A C T U A L I T É 10 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 de grossesses, mais on note dans cette population un taux élevé d’avortements spontanés. Les gonadotrophines doivent être utilisées avec prudence selon des protocoles “step up” ou “step down”, en deuxième ligne de traitement. L’amaigrissement de 5 à 10 % du poids peut restaurer des cycles ovulatoires, et doit toujours être le préalable indispen-sable en présence d’un surpoids. La dexaméthasone est utile pour entraîner un freinage de l’hyperandrogénie si le SDHA est élevé. Le freinage de l’hyperinsulinémie par la metformine (500 mg x 3/j pendant 4 à 6 mois) est en cours d’évaluation. Celle-ci améliorerait l’ovulation spontanée ou induite par le citrate de clomifène. Les résultats sur les analogues de la somatostatine sont, à ce jour, discordants. Enfin, le drilling ovarien donne, selon les séries, environ 55 % de grossesses, et pose donc le problème du moment où il peut être réalisé durant la prise en charge de ce type de patientes. H. Dechaud a rappelé que, devant une réponse ovarienne excessive en stimulation de l’ovulation, seule l’attitude pré-ventive se justifie. Il s’agit d’identifier les facteurs de risque de réponse ovarienne excessive que sont le profil PCO des patientes, leur jeune âge et les antécédents de réponse exces-sive. L’utilisation des posologies minimales efficaces de gona-dotrophines (donc de posologies “personnalisées”) et le moni-torage par échographie ovarienne et estradiolémie sont les garants les plus sûrs pour éviter une réponse excessive. L’annulation du cycle avec non-déclenchement par hCG est la méthode la plus sûre pour éviter le syndrome d’hyperstimula-tion, qui est, avec les grossesses multiples, l’un des deux risques majeurs d’une réponse excessive. Une alternative plus récente à la réponse excessive est l’arrêt de l’apport exogène de gonadotrophines, tout en poursuivant l’ago- niste et en attendant que l’estradiolémie chute pour déclencher. Cette méthode est appelée “coasting” par les Anglo-Saxons. Elle peut s’appliquer en l’absence de symptômes algiques, de risque de grossesses multiples dans les protocoles hors FIV, et si l’estradiolémie n’est pas exagérément élevée (< 5 000 pg/ml). Il faut savoir que, le lendemain de l’arrêt des gonadotrophines, le taux d’estradiolémie continue à augmenter, et chute par la suite pour permettre un déclenchement dès que le seuil de 5 000 pg/ml est franchi. Le mécanisme physiopathologique de cette méthode repose sur l’atrésie des plus petits follicules, c’est-à-dire les moins sen-sibles à la FSH. Il est aussi probable que la méthode augmente le phénomène d’apoptose des cellules de la granulosa, rédui-sant ainsi leur nombre et, par conséquent, la lutéinisation. Les résultats des séries de la littérature sont plutôt encoura-geants, puisque les taux de grossesse rapportés varient entre 26 et 64 %. Ces résultats sont à modérer du fait qu’il s’agit de séries limitées et, souvent, rétrospectives. En revanche, dans les excès de réponse, le coasting n’évite pas dans tous les cas l’hyperstimulation puisque, selon les séries, le risque varie entre 0 et 20 % de patientes hospitalisées. Actuellement, les recommandations sont de déclencher dès que le seuil d’estradiolémie est franchi, de ne pas attendre une chute trop sévère, d’appliquer la méthode une fois la maturité échographique des follicules acquise et de ne pas excéder quatre jours de coasting. E. Loumaye a clôturé la journée en présentant un panel des différentes recombinantes (rFSH, rLH, rHCG) au travers d’études en cours, de façon à offrir une perspective dans la prise en charge thérapeutique des patientes infertiles. Il a évo-qué un possible seuil de LH en induction qui contribuerait à une réponse monofolliculaire en respectant le follicule domi-nant et en inhibant les autres follicules. ?

Macrosomie fœtale : causes et conséquences

Macrosomie fœtale : causes et conséquences J. Lepercq

GYNÉCOLOGIE ET SOCIÉTÉ

Vers un réseau des maternités sans tabac

Vers un réseau des maternités sans tabac ??D. Garelik*, H. Bastian**, P. Madelenat*** En 1998, les réseaux ont fait la preuve de leur effica-cité, quelle que soit leur spécialité (toxicomanie, sida, cancer, périnatalité, etc.). Pour lutter contre les conséquences du tabagisme, en particu-lier au cours et au décours de la grossesse, il est de plus en plus urgent de mettre en place ce type de structure. Les moyens employés permettront une information claire, consensuelle et ciblée, axée avant tout sur la prévention. Un suivi pluridisci-plinaire et des techniques de traitement scientifiques reconnues et appliquées par tous pourront ainsi être mis en oeuvre. La grossesse est un moment privilégié au cours duquel les femmes consultent régulièrement. C’est donc une période de choix pour mener des actions de prévention contre le taba-gisme. Le tableau I récapitule, sur la période de 1972 à 1995, le pour-centage des femmes ayant maintenu leur tabagisme pendant la grossesse, et montre clairement que nous sommes dans une situation préoccupante. La consultation de tabacologie installée à la maternité de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard (service du Pr Madelenat) depuis fin 1996 nous a permis d’avoir une première expérience dans la prise en charge spécifique des femmes enceintes fumeuses avec un suivi jusqu’à l’accouchement. Les réflexions qui suivent n’ont pas un but statistique. Elles constituent une première pierre dans l’édification d’un futur réseau de lutte contre un fléau de santé publique. On sait qu’en 1997 environ 25 % des femmes enceintes conti-nuaient à fumer. Ce tabagisme gravidique entraîne des risques à court, moyen et long terme, puisque la pathologie potentielle pour la femme et l’enfant à naître peut être immédiate ou retardée. On a mon-tré, en effet, que l’exposition du foetus à la nicotine inhalée par la mère pouvait entraîner une dépendance tabagique à la période pubertaire, avec un risque plus important chez la fille. Les risques encourus par la femme enceinte sont actuellement bien connus et ne sont pas exceptionnels (tableau II). Cette liste importante des risques qu’entraîne le tabagisme gra-vidique nous impose de nous donner les moyens de le com-battre. Ce qui existe à Bichat-Claude-Bernard depuis 1996 Une sensibilisation des femmes enceintes par la mobilisation des obstétriciens, des sages-femmes et du personnel soignant a été entreprise, permettant un recrutement de femmes motivées par l’arrêt du tabac, ou tout au moins décidées à tenter un sevrage. Une consultation hebdomadaire de tabacologie, destinée aux femmes enceintes fumeuses suivies à la maternité de l’hôpital, a été mise en place dans les locaux de la PMI afin de faciliter la prise en charge et le suivi. * Responsable de l’unité de tabacologie, CHU Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris. ** Sage-femme, chef d’unité, service gynécologie-obstétrique, CHU Bichat- Claude-Bernard, Paris. *** Hôpital Bichat, service de gynécologie, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris. Année Femmes fumeuses* pendant la grossesse (%) 1972 10 1981 17 1995 25 à 35 * âgées de 20 à 24 ans Tableau I. Tableau II. Risques encourus par la femme enceinte qui fume. Communs à toutes les femmes – Maladies cardiovasculaires – Broncho-pneumopathies chro-niques obstructives – Cancers (en particu-lier des voies respiratoires) Risques Pour l’évolution de la grossesse – Grossesse extra-utérine – Hémorragies gravi-diques par : • placenta praevia • hématome recto-placentaire • avortement spontané – Accouchement prématuré – Accouchement hémorragique – Plus grande fréquence des césariennes Pour le foetus et le nouveau-né – Mort in utero – Diminution de la crois-sance intra-utérine – Hypertrophie du nouveau-né – Morbidité périnatale (maladies respiratoires plus fréquentes) – Mortalité périnatale (plus grande fréquence de la mort subite du nourrisson).G Y N É C O L O G I E E T S O C I É T É 18 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 La prise en charge de ces femmes est globale avec : ????Une sensibilisation active afin d’obtenir une motivation pour l’arrêt du tabac, avec explication sommaire des risques de l’association grossesse-tabac (le médecin doit être pédagogue et surtout ne pas se montrer accusateur). ????Un questionnaire exhaustif à remplir par la patiente, portant sur l’ancienneté, le type et l’importance du tabagisme, les ten-tatives d’arrêt et leur résultat, les motivations actuelles pour un sevrage, l’environnement, l’existence de grossesse(s) anté-rieure( s) avec arrêt ou non de la consommation, le poids de naissance du ou des enfant(s), la notion de maladies anté-rieures ou actuelles, un questionnaire alimentaire. Un test de Fagerström (dépendance à la nicotine) et un test de dépen-dance psycho-comportementale complètent cette enquête. ????Un dosage urinaire de la cotinine, métabolite de la nicotine, permettant de préciser biologiquement l’importance de l’imprégnation nicotinique lors de la première consultation et de suivre objectivement les résultats du traitement lors des consultations suivantes. ????Si le tabagisme est important (degré élevé d’inhalation nico-tinique/ 24 heures, score de Fagerström > 5, cotininu-rie > 0,50 µmol/l), la prescription d’un traitement de substitu-tion nicotinique (timbre) est indiquée (sachant que la contre-indication médico-légale a été levée fin 1997), en tenant compte des contre-indications éventuelles. Une prise en charge psycho-comportementale est bien évidem-ment indispensable, en tenant compte du volet gestuel et de l’anxiété éventuelle de la patiente. Un suivi régulier, tous les 15 jours, jusqu’au terme de la gros-sesse est indispensable, non seulement pour juger du résultat thérapeutique et moduler si nécessaire le traitement, mais aussi pour soutenir la patiente. Il est souhaitable de prolonger ce suivi dans le post-partum, et si possible au-delà. Grâce à l’existence de cette consultation, un protocole d’étude sur le statut antioxydant (vitamines et enzymes) de la femme enceinte soumise à un environnement tabagique a été mis au point. Ses conclusions pourront faire l’objet d’une publication. Projet de mise en place d’un réseau La prévention doit en être le pivot. Elle ne pourra correctement fonctionner que si elle touche toute femme consultant pendant et après la grossesse. Elle devra être organisée d’une manière consensuelle par toutes les maternités faisant partie du réseau. L’information et la sensibilisation des femmes enceintes fumeuses sera avant tout pratique, avec : – une signalétique commune, bien visible, placée à des endroits choisis ; – des affiches, des dépliants et des brochures communes aux réseaux ; – des rencontres régulières et programmées entre les différents acteurs du réseau, comprenant : • des “staffs” réunissant les équipes hospitalières et des médecins libéraux associés ; • un bulletin de liaison imprimé et en ligne rapportant les tra-vaux des maternités du réseau, les publications françaises et étrangères, et comportant un agenda des congrès ; • une formation interactive destinée aux internes, aux étu-diants en médecine et en soins infirmiers et aux futures sages-femmes. Des actions communes entre les différentes maternités du réseau et les médecins libéraux devront être programmées, avec plusieurs buts : – prise en charge et suivi des femmes enceintes fumeuses par facilitation de la communication du dossier ; – élaboration et mise en place d’un dossier “Tabac”, identique dans toutes les maternités du réseau, à intégrer au dossier général (comme cela est pratiqué à l’hôpital Bichat) ; – suivi en commun des femmes enceintes en sevrage, au cours et au décours de la grossesse ; – mise en place de protocoles d’étude ; – actions ponctuelles d’information “grand public” du type “journées portes ouvertes”. Le financement de ces actions doit être programmé pour plusieurs années. Son montant reste à déterminer en fonction de l’importance et de la diversité des actions. Les soutiens potentiels pourraient être : – l’AP-HP, – les collectivités locales, – la Ligue nationale de lutte contre le cancer, – la Mutuelle des hospitaliers, – les laboratoires pharmaceutiques impliqués dans la lutte contre le tabagisme. Conclusion À la condition que les acteurs s’impliquent dans un travail avec un but commun, la mise en pratique d’un réseau de lutte contre le tabagisme dans les maternités constitue un moyen de choix pour la prévention, en faisant circuler des messages clairs, précis et consensuels. ? P O U R E N S A V O I R P L U S... ??Benovitz N.L. Nicotine replacement therapy during pregnancy, JAMA 1991 ; 266 : 3174-7. ??Garelik D. Femmes ou tabac ? La Lettre du Gynécologue 1998 ; 230 (suppl.) : 3-4. ??Gueguen C., Lagrue G., Janse-Marec J. Retentissement sur le foetus et l’enfant du tabagisme pendant la grossesse. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1995 ; 24 : 853-9. ??Valbo A., Thelle D., Kollas T. Smoking cessation in pregnancy : a multicom-ponent intervention study. J Matern Fetal Invest 1996 ; 6 : 3-8. ??Recommandations de la conférence de consensus sur l’arrêt de la consom-mation du tabac. ??http://www-tabac-net.ap-hop-paris.fr ??Liste des associations fournie par le ministère de la Santé : http://www.sante.gouv.fr/htm/pointsur/tabac/index.htm

DOSSIER : LE VIAGRA

Viagra, sexe et société

Viagra ® , sexe et société ??S. Mimoun* * Gynécologue, andrologue, Unité de gynécologie psychosomatique et d’ études de la sexualité humaine, service de gynécologie-obstétrique (Pr Blot), hopital Robert-Debré, 518, bd Serurier, 75019 Paris. Depuis le 27 mars 1998, date de la sortie du Viagra ® aux États-Unis, la presse mondiale s’est fait large-ment l’écho de cet événement. Dans les six mois qui ont précédé la sortie de ce produit en France (le 15 octobre 1998), celui-ci a fait l’objet de plus d’une dizaine de couver-tures de journaux, d’innombrables articles, de nombreuses émissions de télévision et de radio : le Viagra ® était “à la Une” répétitivement ! L’engouement du public témoigne de son attente : une prise en charge médicale, réparatrice, efficace, et dont les résultats dépendent peu du contexte psycho-émotion-nel, contexte jugé trop variable et difficilement maîtrisable. Mais c’est oublier que l’objectif de ce traitement, c’est l’obten-tion de l’érection et non pas la qualité du rapport sexuel ou, a fortiori, celle de la relation amoureuse, même si celle-ci peut favoriser celle-là. Il est probable aussi que l’engouement du public s’explique par la libération du rêve. Après les 15 “années sida” et la morosité sexuelle qui avait cours – morosité que tout le monde voudrait oublier –, voilà qu’apparaissent la trithérapie et les espoirs qu’elle fait naître, ainsi que les retrouvailles avec une sexualité ludique, débordante, passionnée, que l’on voudrait attribuer au Viagra ® . Quoi qu’il en soit, ce produit est sans aucun doute le médica-ment le plus connu au monde, beaucoup plus même que la “pilule”, ce terme regroupant des dizaines de noms génériques dans les divers pays. Dans le cas du Viagra ® , sans autre prédé-cesseur que Prozac ® semble-t-il, c’est le nom commercial, le même dans le monde entier, qui est connu. D’ailleurs, ce débordement médiatique a quelque peu éclipsé la réelle nouveauté scientifique que représente le citrate de sil-dénafil, qui, par son action inhibitrice sur la phosphodiestérase de type 5, favorise la survenue et le maintien de l’érection. Nous allons tenter d’apporter quelques réflexions sur l’envi-ronnement psychologique et sociologique que le Viagra ® peut rencontrer dans notre société. LE VÉCU DE L’IMPUISSANCE La particularité du sexe chez l’homme, c’est qu’il est en même temps perçu comme un objet extérieur, exposé, et comme étant la partie la plus profonde de son intimité. Tout le narcissisme masculin semble s’investir dans l’activité du pénis. Le sexe est l’objet qui semble soutenir l’homme, le vitaliser, le faire vivre émotionnellement, mais c’est un objet, sur lequel il n’a pas de prise directe. Il est évident que la nouvelle de la découverte du Viagra ® a rassuré quasiment tous les hommes, même ceux qui n’en ont pas “encore” besoin. Cependant, le débordement médiatique est principalement dû au fait que non seulement ce médicament peut annuler l’impuissance (souf-france masculine insupportable), mais qu’il a en outre vite été considéré (à tort) comme un produit de “surpuissance”. Si le nombre d’impuissants en France n’oscille qu’entre 2 et 3 millions, le fantasme de surpuissance sexuelle intéresse par contre la grande majorité de la population masculine de tous les pays. C’est d’ailleurs ce nombre exorbitant de personnes potentielle-ment intéressées qui a induit les craintes des autorités sani-taires, des médecins, mais aussi, semble-t-il, du laboratoire Pfizer France. Craintes que ce médicament ne soit utilisé de manière “récréative”, ou comme un simple aphrodisiaque, par des jeunes par exemple, d’autant que des messages diffusés dans les médias internationaux ont joué sur cette ambiguïté pour toucher le plus grand nombre d’individus. Dans les faits les prescriptions de Viagra ® n’ont concerné les jeunes de 20 à 30 ans que dans 2,6 % des cas et ceux de 31 à 40 ans dans 6,2 % des cas. Il est vrai que, dans le contexte récréatif, les hommes risquent d’oublier qu’il s’agit d’un médicament, et donc ses contre-indi-cations (en particulier pour les dérivés nitrés) ; ils risquent ainsi d’en prendre fréquemment (en fonction des circonstances de rencontre par exemple), trop répétitivement, et peuvent aussi l’associer à d’autres substances dont l’effet n’est pas connu. Ils risquent enfin de développer une dépendance psycholo-gique qui, a minima, leur donnerait l’impression que sans le “plus” du Viagra ® , ils ne peuvent qu’être “en dessous” de ce qu’ils ont connu avec lui. Dans certains cas, cela peut même induire une angoisse de dépendance qui n’aura fait que remplacer l’angoisse de l’échec. Pour certains hommes, cependant, la seule idée d’avoir ce pro-duit dans la poche peut suffire. La crainte de ne pas être un homme hante chacun et expose à douter de la réalité de l’“ins-trument pénis” et de son efficacité. Cet investissement localisé souligne de fait le point ultrasen-sible de la fragilité masculine : puissance ou impuissance... d’où un besoin constant d’être rassuré – purement sexuel, sorte de vérification d’une présence toujours portée à s’évanouir. Comme si c’était l’érection qui faisait l’homme. D’où la confusion, aussi, entre “je suis impuissant” et “je ne suis pas un homme”. Quand il existe des troubles érectiles, la plainte de l’homme est en général vécue dans l’urgence, dans l’insupportable. Même lorsqu’il ne consulte pas rapidement (quelquefois du fait du sentiment de honte à montrer son insuffisance, sa castration), quand il s’est enfin décidé, quand le déclic s’est fait, quand il se sent prêt à agir pour que cela cesse, l’urgence apparaît alors dans toute sa réalité subjective. Quand ce trouble existe, il obsède l’homme en permanence. Il envahit tout son espace et tout son temps. Et dans ce cas, la relation affective ne suffit pas à panser sa blessure narcissique. Habituellement, quand la panne survient, elle est rarement appréciée à sa juste valeur par sa compagne, par exemple, qui peut considérer que ce n’est pas grave, qu’il suffit qu’elle le stimule pour que tout aille bien, alors que lui-même peut se sentir inquiet et paralysé au point de ne plus rien ressentir quoi qu’elle lui fasse. Dans ces cas, de nombreuses attitudes sont improvisées. Certains essayent de ne plus y penser et évitent tout contact sexuel. Ils font comme si ce problème n’existait plus. Mais, en agissant de la sorte, ils n’ont en fait qu’un comportement de surface, car, au fond d’eux-mêmes, ils ne pensent qu’à ça (“ça” étant le problème et non la sexualité). En effet, quand la fonction érectile est perturbée, l’homme peut essayer de se protéger, au début, en laissant le dysfonc-tionnement de son sexe hors de lui. D’ailleurs, en agissant ainsi, il arrive quelquefois à calmer sa crainte de l’échec et à retrouver de ce fait des érections satisfaisantes. Par contre, si les pannes se renouvellent, a fortiori quand cela dure depuis plusieurs mois ou plusieurs années, il peut se sentir atteint dans son intégrité, voire déstructuré, détruit. Dans ces moments-là, le sexe est devenu l’épicentre de lui-même : “je ne suis plus un homme, je ne suis plus rien” dit-il facilement. On comprend mieux, dans ces cas, que la prise de Viagra ® puisse être suffisamment rassurante pour l’aider. Mais qu’en disent les femmes ? LA PARTENAIRE Des magazines comme Elle ou Marie-Claire se sont fait le relais de certaines inquiétudes de la part des femmes : crainte que la fréquence des rapports sexuels soit trop augmentée, ou que les rapports soient trop prolongés... En consultation, les réactions des femmes sont, bien entendu, variables, en fonction de leur histoire, de leur culture et même de la relation qu’elles ont avec leur partenaire. Certaines sont méfiantes et, à la différence de leur compagnon, elles pensent d’abord aux “risques”, avant d’entrevoir les “avantages”. De nombreuses femmes, cependant, savent entendre la détresse de leur conjoint et l’aident en étant proches et désirantes, en le ras-surant d’abord et en le stimulant ensuite. Ces femmes ne sont pas dans la “loi du tout ou rien”, et elles acceptent facilement l’aide médicamenteuse, qui ne fait que renforcer la complicité du couple et qui est d’autant plus efficace dans ce contexte. La restauration de ses érections redonne confiance à l’homme, qui peut donc manifester ouvertement et sans inquiétude son désir. Cela peut être un bénéfice pour les deux partenaires. D’autres femmes vivent très mal l’absence de réaction de leur compagnon, considérant qu’elles ne sont plus capables de le stimuler, et donc qu’elles ne sont plus désirables. Dans ce contexte, l’idée du Viagra ® vient comme une preuve de ce qu’elles ne “suffisent” plus pour le faire réagir. Pour d’autres femmes encore, la non-réaction du partenaire les pousse à “tourner la page” sur la sexualité. Elles se sentent “débarras-sées” de ce qu’elles vivent comme un désagrément. Pour ces femmes, l’utilisation du Viagra ® est un non-sens, et elles le refuseront le plus souvent possible. Enfin, d’autres femmes attendront d’autant plus de “preuves” de réactions sexuelles masculines positives qu’elles se sentent elles-mêmes défaillantes ; elles veulent se prouver qu’elles ont toujours du charme, et la seule preuve qu’elles puissent en avoir, croient-elles à tort, c’est que leur conjoint réagisse rapi-dement. Ces femmes refuseront vraisemblablement le Viagra ® (sauf s’il est pris “discrètement”). Pourtant, le vrai risque, pour ce type de couple, n’est pas le Viagra ® , mais le fait que l’homme cherche à “vérifier” sa virilité auprès d’une autre, avec tous les conflits conjugaux patents ou latents qui peuvent en découler. La question qui se pose donc n’est pas tant la crainte, pour ces femmes, d’avoir à “subir” un désir trop sou-tenu de leur conjoint du fait de la prise de Viagra ® , que celle de la santé du couple. Rappelons-nous ces hommes qui se disent au bord du divorce à cause de leur impuissance et qui, une fois leur problème sexuel résolu (entre autres, grâce au Viagra ® ), reconstruisent leur vie de couple. Il y en a d’autres dont la vie de couple est déjà très détériorée, et qui l’ont laissée se dété-riorer. Il est probable que, dans ces cas, le Viagra ® ne sera pas d’un grand secours. Sans aucun doute, ce médicament peut être un outil que le couple utilise pour le mieux-être des deux partenaires, mais il n’a absolument pas pour but d’induire un comportement robotisé et automatique. SEXUALITÉ MASCULINE ET VIEILLISSEMENT L’un des intérêts de la médiatisation du Viagra ® est que l’on a parlé, à plusieurs reprises, de la sexualité des hommes de plus de 70 ans. 73,9 % des patients prenant le Viagra ® en France ont plus de 50 ans, 11,8 % ont plus de 70 ans et, pour le moment, le doyen de ces patients a 87 ans. La répétition de ces informations a banalisé la sexualité des personnes âgées, qui était vécue comme gênante, voire cho-quante, par nombre de nos contemporains. Pourtant, déjà en 1984, Brecher, cité par Germain, avait révélé, à partir d’une étude portant sur 4 246 personnes âgées de 50 à 90 ans, que 82 % des hommes (et 72 % des femmes) continuaient leurs activités sexuelles, et ce même si la santé était passable ou mauvaise. Starr et Weiner, cités eux aussi par Germain, ont interrogé des hommes : ceux-ci disaient que la sexualité les faisait se sentir beaux, désirables, euphoriques, moins malades. Peut-être éva-luerons- nous prochainement l’impact de la restauration de la fonction sexuelle sur la santé en général et sur les coûts de santé publique. Il ne fait pas de doute qu’une sexualité satisfaisante agit positi-vement sur l’estime de soi et le sentiment d’être plus jeune. “J’ai retrouvé mes vingt ans”, ajoutent souvent les patients, soulagés d’avoir retrouvé une fonction érectile acceptable. Mais, dans ce contexte, les femmes aussi sont parfois soula- D O S S I E R 22 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999.23 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 gées. En effet, dans les vieux couples où la “routine” s’est ins-tallée, la femme peut douter de son charme et de sa féminité. Elle se sent d’autant moins désirable et suscite d’autant moins le désir que son partenaire n’exprime plus, ou n’ose plus expri-mer, le désir qu’il a encore pour elle. La restauration de la fonctionnalité sexuelle masculine peut largement modifier ce contexte. Elle peut être l’occasion d’une nouvelle complicité dans le couple et de la restauration d’une image corporelle favorable... Peut-être notre société parviendra-t-elle, grâce à ces informa-tions, à envisager les personnes âgées comme des personnes ayant intégré la jouissance et le plaisir aux côtés de la sagesse et de la dignité qu’on leur concède. OÙ EN SONT LES PRESCRIPTIONS ? Quoi qu’en aient dit les journalistes, qui espéraient des ventes similaires à celles réalisées aux États-Unis, le Viagra ® ne s’en sort pas mal, avec plus de 400 000 comprimés vendus en trois mois et demi, à savoir plus de 100 000 boites d’au moins 4 comprimés (4 % de boites de 8 comprimés), selon les chiffres fournis par les laboratoires Pfizer France. La majorité des prescriptions provient des médecins généralistes. La formulation 50 mg représente les deux tiers (68 %) des prescriptions (27 % pour le 25 mg et 5 % pour le 100 mg). 73,9 % des patients ont plus de 50 ans : 32,7 % ont entre 51 et 60 ans, 29,4 % entre 61 et 70 ans (il n’est pas étonnant que la plus grande tranche d’âge intéressée soit celle des 50-70 ans), et 11,8 % ont plus de 70 ans. La répartition par âge des patients montre que 2,6 % d’entre eux ont de 18 à 30 ans, 6,2 % de 31 à 40 ans, comme on l’a vu, et 17,4 % de 41 à 50 ans. Seuls 2,5 % des patients à qui l’on a prescrit du Viagra ® ont consulté un cardiologue dans les deux mois précédant cette prescription... CONCLUSION Pour conclure, soulignons que l’apport de médications actives et efficaces sur la fonction sexuelle installe et officialise la médicalisation de la sexualité, qui, elle-même, soulève de nom-breuses questions. Cette médicalisation avait déjà été demandée et adoptée par le Parlement français le 4 juin 1998, avec un objectif opposé à celui du Viagra ® , à savoir le suivi médico-socio- judiciaire des condamnés pour affaires de moeurs. Dans ces deux cas aux objectifs apparemment opposés, l’un étant d’inhiber le comportement sexuel par la diminution de la testo-stérone, l’autre de renforcer la réaction sexuelle, on est confronté à l’action pharmacologique, qui met la médecine en position centrale. Il ne faut pas oublier, cependant, qu’il s’agit aussi et avant tout de débats psycho-sociaux et éthiques. Quoi qu’il en soit, cette médicalisation va interférer dans la relation médecin-patient, et peut-être même la déstabiliser. La campagne médiatique peut faire pression sur le corps médical : ce sont les patients informés qui viennent demander le médica-ment. Habituellement, la relation médecin-patient s’appuie sur la confiance du patient envers le diagnostic et le traitement mis en place par le médecin. Dans le cas du Viagra ® , le patient peut avoir l’impression qu’il a déjà l’information et qu’il demande au médecin une simple ordonnance de ce qu’il lui aura dicté. Le rôle du praticien peut-il être celui de simple exécutant, ou faudra-t-il le redéfinir ? Sur un autre plan, on voit déjà comment les normes person-nelles du médecin, pour ne pas dire ses projections, risquent de donner au patient des réponses qui vont l’influencer négative-ment dans sa vie. Parmi les médecins qui prescrivent le Viagra ® et qui donnent l’information nécessaire à leurs patients, certains auront un ton alarmiste (venant souvent de leur propre anxiété), alors que d’autres laisseront d’abord pas-ser leur permissivité. Dans les quelques cas où un bilan cardiovasculaire s’est révélé nécessaire avant la prescription du Viagra ® , nous avons pu mesurer l’importance de la “croyance” subjective du médecin, qui primait largement les connaissances scientifiques. L’exemple le plus frappant a été celui d’un cardiologue très “titré” qui contre-indiquait systématiquement la prescription du Viagra ® . Devant l’insistance d’un de ses patients, il a finale-ment laissé entendre que, selon lui, après 45 ans, la vie sexuelle comportait des risques et que l’abstinence était une bonne solution ! Il est probable que la médicalisation de la sexualité, qui s’est réellement installée avec l’apparition du Viagra ® , aura sur celle-ci des répercussions dont nous aurons à tenir compte dans la relation médecin-patient. ? P O U R E N S A V O I R P L U S... ??Dumas D. La sexualité masculine. Albin Michel, Paris 1990. ??Germain B., Langis P. La sexualité : regards actuels. Ed. Maloine, Paris 1990. ??Hyde J.S., Delamater J.D. Understanding human sexuality. The McGraw-Hill Companies, Inc., New York 1997. ??Mimoun S., Chaussin E. L’univers masculin. Ed. Seuil, Paris 1999. ??Spira A., Bajos N. et le groupe ACSF. Le comportement sexuel en France. Ed. La Documentation Française, Paris 1992.

Sildénafil (Viagra®) : pharmacologie, effet primaire, effets secondaires

Sildénafil (Viagra®) : pharmacologie, effet primaire, effets secondaires N. Moore, M. Molimard, B. Bégaud

CAS CLINIQUE

Gènes de la détermination sexuelle : à propos de deux observations

Gènes de la détermination sexuelle : à propos de deux observations ??I. Leroux* * Hôpital Necker, service du Pr Kuttenn, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris. On parle d’anomalies de la détermination sexuelle devant l’existence d’une discordance entre le sexe génétique et le sexe gonadique. Cette dissociation est liée à un échec de la détermination gonadique durant l’embryogenèse. La recherche des gènes en cause s’est portée initialement sur le chromosome Y, qui joue un rôle dominant dans la détermination sexuelle dans le sens masculin. Le gène SRY, gène clé de la différenciation de la gonade primitive en testicule, a été isolé en 1990. Mais des anomalies à son niveau ne suffisent pas à expliquer l’ensemble des troubles de la détermination sexuelle observés (femmes XY et hommes XX). Cette première étape de la différenciation sexuelle fait donc intervenir d’autres gènes, dont certains ont été identifiés. À partir de l’observation de deux patientes atteintes de dysgé-nésie gonadique XY sans anomalie de SRY, nous aborderons les différents gènes impliqués dans la détermination sexuelle. OBSERVATIONS CLINIQUES Première patiente Mlle A., âgée de 17 ans, est venue consulter dans le service pour aménorrhée primaire. Cette patiente, sans antécédent par-ticulier, avait déjà consulté un gynécologue en ville à l’âge de 16 ans. Un premier bilan avait été effectué qui retrouvait des gonadotrophines élevées (estradiol non dosé), un petit utérus et deux ovaires mesurant respectivement 2,9 cm à droite et 1,5 cm à gauche à l’échographie pelvienne. Suite à ce bilan, un traitement hormonal substitutif avait été prescrit et suivi pen-dant une période de six mois, avec apparition d’hémorragies de privation. À l’examen, la jeune fille présentait un morpho-type féminin de grande taille (1,73 m pour 53 kg) associé à un impubérisme, avec une pilosité axillaire quasiment absente, un développement mammaire peu important et une pilosité pubienne normale (score de Tanner : A1-S1-P4). On notait par ailleurs une petite hypertrophie clitoridienne. Le bilan réalisé a confirmé l’insuffisance ovarienne primitive, avec un estradiol effondré (< 10 pg/ml), des gonadotrophines élevées (FSH = 59 mUI/ml, LH = 12 mUI/ml). Les androgènes étaient normaux (testostérone = 0,36 ng/ml, d4-androstène-dione = 1,6 ng/ml). Une nouvelle échographie pelvienne a retrouvé un utérus de taille normale, avec des formations arrondies situées de chaque côté de la vessie, difficiles à visua- liser et pouvant correspondre à des petits ovaires denses. La coelioscopie réalisée afin de préciser l’étiologie de cette insuf-fisance ovarienne a permis de découvrir un utérus hypopla-sique et des ovaires réduits à des bandelettes fibreuses. L’his-tologie a confirmé l’absence de parenchyme ovarien. Le caryotype a permis de porter un diagnostic précis de dysgéné-sie gonadique en mettant en évidence une formule XY. L’ana-lyse du gène SRY n’a pas mis en évidence de mutation. Une intervention chirurgicale est prévue afin de réaliser une gona-dectomie. Deuxième patiente Mlle B. a consulté la première fois à l’âge de 18 ans pour une aménorrhée primaire associée à un impubérisme. Elle avait comme antécédent un rachitisme dans l’enfance. Cette patiente présentait un morphotype féminin de taille moyenne (1,65 m pour un poids de 54 kg). Le développement mammaire était peu important, la pilosité axillaire normale et la pilosité pubienne incomplète, avec présence d’un orifice vaginal court (profon-deur de quelques millimètres). Les explorations biologiques ont révélé une insuffisance ovarienne primitive, avec des gonadotro-phines élevées (FSH = 61,5 mUI/ml, LH = 23,1 mUI/ml), un estradiol bas (11 pg/ml), une testostérone normale (0,2 ng/ml) avec un test à l’HCG négatif. La radiographie du poignet a mis en évidence un retard d’âge osseux (13 ans). De plus, on retrou-vait à l’échographie pelvienne une absence d’utérus et de vagin et des petites formations situées de chaque côté de la vessie pou-vant correspondre à des gonades. Le caryotype, là encore, a révélé une formule XY, avec absence de mutation au niveau du gène SRY. La recherche d’une duplication de DSS s’est égale-ment révélée négative. Une laparotomie exploratrice a permis de pratiquer une gonadectomie prophylactique. Lors de cette explo-ration, ces gonades étaient surmontées d’une structure les cir-conscrivant en casque et pouvant correspondre à une trompe rudimentaire ou à un épididyme. L’histologie a retrouvé des gonades rudimentaires, avec une ébauche de stroma ovarien et un début de développement wolffien. Cette patiente a bénéficié d’une périnéoplastie avec plastie vaginale permettant l’obtention d’un vagin de 3-4 cm ; elle suit actuellement un traitement estro-progestatif. Il s’agit donc d’une dysgénésie gonadique XY mixte, comme le confirment l’absence d’organes génitaux internes féminins (preuve d’une sécrétion d’hormone antimüllé-rienne durant l’embryogenèse) et l’histologie, qui met en évi-dence la trace d’un développement testiculaire. RAPPEL DES ÉTAPES DE LA DIFFÉRENCIATION SEXUELLE La différenciation sexuelle peut schématiquement être séparée en deux étapes principales. La première est l’étape de déter-mination gonadique ; elle est contrôlée par les gènes de la détermination gonadique inclus dans le sexe génétique. La deuxième est l’étape de différenciation sexuelle primaire. Elle dépend de la sécrétion hormonale des gonades différen-ciées et de la sensibilité des tissus cibles à ces sécrétions hor-monales. Elle aboutit au sexe phénotypique (développement des organes génitaux internes et externes). La première étape de détermination sexuelle s’effectue à partir de gonades indifférenciées bipotentielles qui vont se différen-cier en testicule ou en ovaire, à partir de la sixième ou de la septième semaine de vie intra-utérine chez l’homme (dixième jour de gestation chez la souris). On sait depuis le milieu du siècle (1959 : analyse du caryotype) que le sexe gonadique est lié à la présence ou à l’absence de chromosome Y, avec un effet dominant du chromosome Y quel que soit le nombre de chromosomes X. En effet, les sujets XY, XXY ou XXXY développent un phénotype masculin et les sujets XO, XX ou XXX développent un phénotype féminin. Chez la femme, la détermination gonadique est plus tardive (figure 1). Elle a lieu en l’absence de chromosome Y et néces-site la présence de deux chromosomes X. Par ailleurs, les expériences du Pr Jost en 1950 ont mis en évi-dence l’importance fondamentale de deux hormones sécrétées par le testicule foetal : l’hormone antimüllérienne et la testosté-rone. Ces hormones sont indispensables à la différenciation sexuelle dans le sens masculin (figure 2). L’hormone antimül-lérienne (AMH) est produite par les cellules de Sertoli dès la formation des tubes séminifères, avec un maximum d’activité à la huitième semaine de gestation. Elle entraîne la régression des canaux de Müller, responsable, chez la femme, du déve-loppement de l’utérus, du tiers supérieur du vagin et des trompes. La testostérone est sécrétée par les cellules de Leydig à partir de la huitième semaine de gestation chez l’homme. Elle induit le développement des structures génitales mâles à partir des canaux de Wolff, qui formeront l’épididyme, les canaux déférents et les vésicules séminales. La testostérone, sous l’action de la ?a-réductase, se transforme en dihydro-35 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 Sexe génétique gènes de la détermination gonadique 1 re étape : détermination gonadique Sexe gonadique ± sécrétion hormonale 2 e étape : différenciation sexuelle Sexe phénotypique Figure 1. Chronologie des différentes étapes de la différenciation sexuelle. Âge gestationnel approx. Développement foetal (mm) GONADES GONADE INDIFFÉRENCIÉE Avec cellules germinales primordiales TRACTUS GÉNITAL Tubes séminifères TESTICULE 60 jours 37-45 jours 43-50 jours 80 jours 11-12 sem. 20-25 sem. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 200 ORGANOGENÈSE OVARIENNE Follicules primordiaux Stroma Cellules de Leydig Début de la méiose Sinus urogénital Canaux müllériens Régression TRACTUS GÉNITAL FÉMININ OGE FÉMININS VAGIN Organogenèse vaginale Organes génitaux externes PÉNIS PROSTATE.testostérone (DHT), qui induira la formation des organes géni-taux externes chez l’homme (pénis, scrotum et prostate) à par-tir du sinus urogénital. L’effet du chromosome Y chez l’homme (et les mammifères) est donc d’induire le développement du testicule qui, une fois formé, va sécréter des hormones entraînant la différenciation sexuelle dans le sens masculin. Ce rôle actif du chromosome Y dans la détermination sexuelle a été attribué à la présence d’un hypothétique gène unique appelé TDF (Testis Determining Factor), qui a fait l’objet d’une longue recherche. SRY : SEX-DETERMINING REGION Y CHROMOSOME GENE Quête du gène de la détermination sexuelle : TDF L’étape cruciale dans la recherche du gène TDF a été l’analyse moléculaire des hommes XX et des femmes XY (présentant une dysgénésie gonadique pure). Cette analyse a permis de démontrer que la majorité des hommes XX possédaient dans leur génome des fragments d’ADN de longueur variable spéci-fiques du chromosome Y, et que certaines femmes XY avaient des délétions de fragments d’ADN correspondant à ceux détectés chez la majorité des mâles XX. L’hypothèse proposée par Ferguson-Smith en 1966 s’avérait exacte : les deux anomalies résultaient d’un échange méiotique entre les deux chromosomes sexuels paternels (figure 3). La partie du chromosome Y mobilisée dans un crossing-over inclurait le locus TDF (cette hypothèse est en fait exacte pour la majorité des hommes XX sans ambiguïté sexuelle et pour une minorité de femmes XY). Durant ces longues années de recherche, plusieurs gènes ont été retenus, entre autres : – Le gène HY, qui code pour un antigène du groupe sanguin HY. Il a été proposé comme TDF en 1970. En fait, on s’est vite aperçu que les mâles XX n’exprimaient pas HY. De plus, HY était localisé sur le bras long du chromosome Y, alors qu’il est vite apparu qu’il devait être localisé sur le bras court. Ce n’était donc pas le bon candidat... – Le gène ZFY (Zinc Finger Y), qui a été localisé par Page et coll. sur le bras court du chromosome Y en 1987. Il avait de nombreuses caractéristiques attendues du gène de la détermi-nation sexuelle : il s’exprime dans les gonades mâles des sou-ris avant la détermination gonadique, il est très conservé dans l’évolution, et, par ailleurs, il code pour un facteur de régula-tion (protéine à doigt de zinc) pouvant contrôler l’expression d’autres gènes impliqués dans la différenciation testiculaire. En fait, il s’est avéré que ZFY n’était pas le bon candidat non plus, et ce pour plusieurs raisons : on a retrouvé un gène homologue ZFX porté par le chromosome X ; ZFY est exprimé dans de nombreux tissus en dehors des gonades ; chez les mar-supiaux, ZFY est porté par les autosomes ; et, enfin, certains mâles XX ne possèdent pas ZFY. Par la suite, chez les patients mâles XX, a été mis en évidence le transfert d’une très petite région du chromosome Y sur le chromosome X, qui toutefois ne comportait pas ZFY. Ces observations ont permis de définir un nouveau locus possible pour le gène de la détermination testiculaire. C A S C L I N I Q U E 36 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 Figure 2. Facteurs de l’induction testiculaire et de la différenciation sexuelle masculine. Chromosome Y DÉTERMINANT GONADIQUE Y TESTICULE Gonade primitive OVAIRE Cellules de Sertoli Cellules de Leydig Canaux de Wolff Dihydro-testostérone Épididyme Déférent Vesicules séminales Pénis Scrotum Facteur antimüllérien Régression des canaux de Müller Testostérone Figure 3. Hypothèse de Ferguson-Smith. Région pseudo-autosomale TDF Y X _____ _____ _____ _____ _____ yyyyy yyyyy yyyyy yyyyy yyyyy __ __ __ __ yy yy yy yy __ __ __ __ yy yy yy yy – TDF + TDF XY Femme XX Homme __ __ __ __ __ __ __ yy yy yy yy yy yy yy.Le gène SRY a été identifié dans cette petite région distale du chromosome Y adjacente à la région pseudo-autosomale par Sainclair et coll. en 1990 (figure 4). SRY = TDF Plusieurs caractéristiques de SRY en font un excellent candidat pour être le gène TDF : tout d’abord, c’est un gène conservé chez la plupart des mammifères (essentiellement au niveau de la boîte HMG) ; il est localisé sur le bras court du chromosome Y ; il code pour une protéine se liant à l’ADN avec de pos-sibles effets régulateurs sur la transcription des gènes (protéine à domaine HMG - High Mobility Group) ; enfin, il est exprimé au niveau de la crête génitale chez la souris entre J10 et J12,5 après fécondation, juste avant le développement des tubes séminifères. Les deux preuves principales ont été apportées par l’identifica-tion de mutations simples sur le gène SRY des patientes XY présentant une dysgénésie gonadique pure et par l’expérience transgénique de Koopman et coll. en 1991. Cette expérience a montré que l’injection d’un fragment d’ADN contenant l’ana-logue murin de SRY chez des souris XX entraîne une inversion de sexe chez ces souris. Propriétés de SRY. SRY est un petit gène mono-exonique de 2 100 bases codant pour une protéine de 204 AA. Cette pro-téine appartient à la famille des protéines à domaine HMG, qui est un motif protéique de liaison à l’ADN. Ce domaine HMG occupe une position centrale sur le gène SRY. Il a un rôle cru-cial dans l’activité de SRY, comme en témoignent les diffé-rentes mutations retrouvées chez les femmes XY, qui se situent à son niveau (une seule mutation décrite en dehors de la boîte HMG, figure 5). La liaison du domaine HMG à l’ADN se fait par l’intermé-diaire d’une séquence d’oligonucléotides bien définie (AACAATG). Elle est responsable d’une altération de la géo-métrie de l’ADN, avec torsion des doubles brins, qui pourrait être à l’origine de la régulation de la transcription d’autres gènes. Par cet effet de torsion, SRY rapprocherait des facteurs protéiques et des séquences d’ADN jusque-là séparés, permet-tant la réalisation d’un complexe multiprotéique transcription-nel. Cette action est nécessaire à l’activité de SRY : les muta-tions de SRY présentes chez les femmes XY altèrent plus cet effet de torsion que la capacité de liaison à l’ADN. Si, chez la souris, il a été montré que SRY avait un rôle d’acti-vateur de la transcription, rien n’est démontré chez l’homme. En 1993, Mc Elreavy et coll. ont émis l’hypothèse que SRY serait un inhibiteur de la transcription. Cette hypothèse repose sur l’analyse de la transmission des cas familiaux de mâle XX avec ambiguïté et hermaphrodisme vrai qui ne porte pas SRY (figure 6). L’analyse révèle la transmission d’une anomalie de type autosomique récessif. Afin d’expliquer toutes les anoma-lies possibles, Mc Elreavy a émis une hypothèse : SRY inhibe-rait un gène Z qui, à l’état normal, réprimerait l’expression des gènes spécifiques mâles. Dans les cas familiaux de mâles XX sans SRY, la présence d’une anomalie au niveau du gène Z (à transmission autosomique récessive) suffirait à expliquer le morphotype masculin par l’absence de répression des gènes masculins. Chez les femmes XY, les mutations décrites jusqu’à présent sur SRY sont situées au niveau du cadre de lecture. Il s’agit essentiellement de mutations de novo, mais il existe aussi des cas de transmission familiale père/fille. Ces exemples de péné-trance variable plaident en faveur soit d’une expression variable de la mutation, soit d’une interaction de SRY avec d’autres allèles non liés à Y. 37 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 Figure 5. Hypothèse de Mc Elreavy pour la détermination sexuelle : SRY antagonise Z, un inhibiteur des gènes spécifiques mâles. A. Normal XY male Z SRY On Male-specific genes B. Normal XX female C. XX male D. XY female Z Off Male-specific genes Z i SRY Off Male-specific genes Z – On Male-specific genes E. XY female with DSS duplication DSS Off Male-specific genes SRY DSS Figure 4. Évolution des connaissances dans la localisation des gènes de la détermination sexuelle. Région pseudo-autosomale 1959 Yp Yq (140 kb) 60 kb (140 kb) TDF ZFY SRY 1966 1986 1987 1989 1990 35 kb Figure 6. Mutations de SRY décrites chez les patientes présentant une dysgénésie XY. 1 58 137 204 HMG box .G..S..DRVKRPMNAFIVWSRDQRRKMALENPRMRNSEISKQLGYQWKMLTEAEKWPFFQEAQKLQAMHREKYPNYKYRPRRKAKM...L.. X N LGI TX 2 21 29 27 17 10 14 11 X 17 T 17 M 12 X 16 X 15 R 11 I 12 S 28 FS 12 FS 13 W 17 X 20 X 14 C 19 10 18 60 70 80 90 100 110 120 130 163 T 18.En fait, l’analyse génétique des patients présentant un état inter-sexué montre que seules 15 à 20 % des femmes XY avec dysgé-nésie gonadique pure présentent une mutation de SRY et que SRY est présent dans seulement 10 % des cas de mâle XX avec ambiguïté sexuelle, dans 10 % des hermaphrodismes vrais et chez 90 % des mâles XX sans ambiguïté. Même si les variations phénotypiques observées chez les mâles XX peuvent s’expliquer par des phénomènes d’inactivation de l’X, ces résultats sont en faveur de l’implication d’autres gènes dans la détermination sexuelle, qui agiraient en amont ou en aval de SRY. AUTRES GÈNES IMPLIQUÉS DANS LA DÉTERMINATION SEXUELLE Des recherches ont été entreprises afin d’identifier les autres gènes possiblement impliqués. Certains ont été découverts grâce à l’étude génétique de patients présentant une pathologie héréditaire associée à une forte prévalence de troubles de la différenciation sexuelle. On retrouve des gènes liés au chromo-some X et des gènes liés aux autosomes. Gènes liés à l’X Gène DSS (Dosage Sensitive Sex-reversal). Le gène DSS a été annoncé comme le gène de la féminité par la presse généra-liste. L’hypothèse de l’existence d’un gène lié à l’X impliqué dans la détermination sexuelle vient de l’observation de cas héréditaires de dysgénésie gonadique XY avec un mode de transmission lié à l’X. C’est Bardoni et coll. qui, en 1994, ont identifié un locus DSS de 160 kb localisé sur le bras court du chromosome X (en position 21). Ce gène était dupliqué chez des patientes XY n’ayant pas de mutation au niveau du gène SRY. Une double “dose” de DSS aurait donc un effet inhibiteur sur l’action de SRY, expliquant le phénotype féminin chez ces patientes. Ce gène muté chez des femmes XX n’entraîne pas de trouble de la différenciation sexuelle ; il n’aurait donc pas de rôle dans la détermination sexuelle dans le sens féminin. DAX 1 est un gène localisé à l’intérieur du locus de DSS (Xp21-3). Il code pour un membre de la famille des récepteurs nucléaires orphelins. Une mutation de ce gène est responsable de l’hypoplasie congénitale des surrénales (AHC), qui touche les hommes dans les premières semaines de vie. Cette affec-tion est fréquemment associée à un hypogonadisme hypogona-dotrope. Il s’agit d’un gène candidat à un rôle dans la détermination sexuelle puisque, entre autres, il est exprimé chez la souris au niveau de la crête génitale à la période de détermination sexuelle. Par ailleurs, son expression au moment de l’embryo-genèse a lieu tout le long de l’axe gonadotrope (hypothalamus, hypophyse, surrénale), ce qui explique sans doute la préva-lence de l’hypogonadisme hypogonadotrope chez les sujets présentant une mutation de DAX 1. Cependant, son ou ses rôles sont mal connus. Il aurait un rôle au niveau de la fonction des cellules de Sertoli. En effet, l’ana-lyse des testicules chez les sujets présentant une AHC révèle une absence de cellules germinales, avec immaturité des cel- lules de Sertoli. Il aurait aussi un rôle dans le développement ovarien puisque, chez la souris, son expression est maintenue uniquement en cas de différenciation sexuelle dans le sens féminin. Pour certains, ces deux gènes, DSS et DAX 1, n’en représente-raient qu’un seul : la surexpression de DAX 1 par transgène chez la souris est en faveur de cette hypothèse puisque l’on observe une inversion de sexe chez la souris XY (Swain et coll., Nature 1998). Gènes autosomiques SOX 9 est un gène localisé sur le bras long du chromosome 17. Il appartient à la famille des protéines SOX (SRY box contai-ning). Cette famille comporte une homologie de séquence de plus de 60 % au niveau de la boîte HMG avec le domaine HMG de SRY. Une mutation de SOX 9 a été retrouvée chez des patients atteints de dysplasie campomélique (anomalie de la formation du cartilage), celle-ci étant fréquemment associée à une dysgénésie gonadique XY. Cette mutation s’exprime sur le mode hétérozygote dominant. Il semble que SOX 9, comme SRY, joue un rôle dans la détermination sexuelle dans le sens masculin puisque seuls les hommes atteints de dysplasie cam-pomélique ont un trouble de la détermination sexuelle. WT 1 est un gène localisé sur le bras court du chromosome 11. Il a été initialement identifié comme oncogène responsable d’une tumeur rénale (tumeur de Wilms) chez l’enfant. Plusieurs arguments plaident en faveur de son implication dans le développement gonadique : – il est exprimé à J9 chez la souris au niveau de la crête géni-tale ; – on observe, chez la souris “knock-out” pour ce gène, une agénésie rénale et gonadique, avec un possible rôle dans le maintien des gonades au cours de l’embryogenèse ; – par ailleurs, des mutations de WT1 ont été retrouvées chez des patients présentant un syndrome de Denys-Drash et un syndrome de Frasier associant ambiguïté sexuelle et anomalie rénale. SF 1 est un gène localisé sur le bras long du chromosome 9 (Chr.9q33). Il code pour un récepteur nucléaire orphelin qui a un rôle clé dans la biosynthèse des stéroïdes. Il semble qu’il ait aussi un rôle majeur dans le développement gonadique et dans la différenciation sexuelle puisque, chez la souris, l’absence de SF 1 entraîne une agénésie des surrénales et des gonades. SF 1 aurait aussi un rôle dans la régulation de l’AMH puisque, chez les souris XX et XY, l’absence de SF 1 entraîne le développement d’organes génitaux internes de type féminin et qu’il existe une expression continue de SF 1 au cours de l’embryogenèse dans le sens masculin. Ces différents gènes ont été identifiés chez des patients présen-tant une dysgénésie gonadique associée à une pathologie le plus souvent sévère prédominante sur l’existence d’une ano-malie de la détermination sexuelle. Ils n’ont pas été étudiés chez les patients ou patientes présentant une dysgénésie gona-dique isolée sans anomalie de SRY. C A S C L I N I Q U E 38 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999.TROUBLES DE LA DÉTERMINATION SEXUELLE Les troubles de la détermination sexuelle sont rares. Ils sont représentés essentiellement par les femmes XY et les hommes XX, avec des expressions cliniques variables. Dysgénésie gonadique XY Les dysgénésies gonadiques XY font partie des pseudoherma-phrodismes masculins. On distingue les dysgénésies gonadiques pures et mixtes selon que la gonade se résume à une bandelette fibreuse constituée de stroma indifférencié, vide de cellules germinales et dépourvue d’activité endocrinienne, ou qu’il persiste des îlots de cellules testiculaires. Les tableaux phénotypiques sont multiples, avec un degré de masculinisation variable en fonction de la date à laquelle la fonction testiculaire a disparu lors de l’embryogenèse. Le phénotype sera d’autant plus féminin et le diagnostic d’autant plus tardif que la dysgénésie est pure, et le phénotype d’autant plus ambigu et le diagnostic d’autant plus précoce que la dysgénésie gonadique est mixte. Ces dysgénésies gona-diques peuvent être unies ou bilatérales. Il existe essentiellement deux présentations cliniques. La dysgénésie gonadique mixte se manifeste le plus souvent à la naissance par une ambiguïté sexuelle. À l’examen, on peut retrouver un hypospadias, une absence de soudure des bourre-lets génitaux... Les gonades sont le plus souvent ectopiques, situées dans les creux inguinaux, ou intra-abdominales. Le frottis buccal à la recherche de chromatine sexuelle (corpus-cule de Barr) est négatif, confirmant l’absence d’un deuxième chromosome X. Il sera confirmé par le caryotype, qui nécessite un délai plus long. La génitographie et l’échographie permet-tront de visualiser le vagin, le rapport entre les orifices urétral et vaginal, de retrouver éventuellement une empreinte cervi-cale surmontée d’une cavité utérine avec présence uni- ou bila-térale de trompes. Biologiquement, on observe un taux d’AMH inférieur aux valeurs normales et un taux de testosté-rone bas non stimulable par l’HCG (confirmant la défaillance testiculaire). La laparotomie exploratrice permet de faire un bilan précis de la présence des dérivés müllériens et wolffiens ; elle précise l’aspect macroscopique des gonades et permet de porter un diagnostic clair par l’intermédiaire de biopsies gona-diques. Le traitement consiste en une gonadectomie prophylac-tique devant le risque de dégénérescence. En fonction du sexe d’“élevage” choisi, des interventions chirurgicales de plastie pourront être proposées afin de corriger les anomalies du sinus urogénital. Un traitement hormonal substitutif sera débuté à la puberté. La dysgénésie gonadique pure est diagnostiquée le plus sou-vent à la puberté ou à l’âge adulte. Il s’agit de la forme la plus fréquente. Le tableau clinique comporte un morphotype fémi-nin avec aménorrhée primaire et impubérisme (hypoplasie des OGE, développement mammaire peu important, pilosité axil-laire absente). La grande taille fréquemment observée s’explique par une absence de soudure des cartilages de conju-gaison. À l’examen, le vagin et l’utérus sont présents, et il existe parfois une hypertrophie clitoridienne. Biologiquement, on observe un hypogonadisme hypergonadotrope avec un estradiol effondré (< 30 pg/ml) et une testostérone inférieure au taux normal chez la femme. Le caryotype est XY, avec pos-sibilité de mosaïque. La coelioscopie permet de faire un bilan précis des anomalies du tractus génital. Là encore, la gonadectomie bilatérale prophylactique est indis-pensable, et ce dès le diagnostic établi, devant le risque élevé de dégénérescence, qui est évalué à 25 % chez ces patientes (16 % avant 20 ans et 27,5 % avant 30 ans). Les tumeurs retrouvées sont des gonadoblastomes dans 53 % des cas, des dysgerminomes dans 19 % des cas, des gonadoblastomes asso-ciés à des dysgerminomes dans 17 % des cas et d’autres tumeurs dans 10 % des cas (choriocarcinomes, carcinome, tératome...). Ces cancers peuvent être uni- ou bilatéraux. Le traitement hormonal doit être instauré à la puberté afin de permettre un développement mammaire et de lutter contre les effets délétères de la carence estrogénique. En cas de désir de grossesse, un recours aux dons d’ovocytes est possible. L’annonce du diagnostic d’anomalie gonadique associée à un génotype masculin reste un moment délicat lors de la prise en charge de ces patientes, puisque au diagnostic de stérilité s’ajoute le diagnostic de sexe génétique masculin. Le risque d’un traumatisme psychologique majeur doit faire moduler les informations transmises aux patientes en fonction du contexte. Agénésie gonadique Elle est décrite par certains comme appartenant aux dysgéné-sies gonadiques XY. Il s’agit de patientes au phénotype fémi-nin avec caryotype XY et agénésie gonadique complète, c’est-à- dire qu’aucune gonade n’est retrouvée à la laparotomie. Ces agénésies gonadiques s’accompagnent d’une ébauche de virilisation des OGE et d’une absence de dérivés müllériens, ce qui prouve un fonctionnement transitoire des gonades au cours de l’embryogenèse. Deux hypothèses pourraient expli-quer ces observations : soit les reliquats sont passés inaperçus lors de la laparotomie, soit le fonctionnement partiel et transi-toire de la gonade embryonnaire a été suivi d’une destruction totale de cette gonade. Cette destruction complète pourrait être secondaire à un trouble vasculaire, à un effet tératogène, ou encore à une anomalie génétique (existence de cas familiaux). Mâle XX La fréquence de cette anomalie est de 1/20 000 naissances. On retrouve une présentation clinique variable, avec une ambi-guïté sexuelle pouvant aller jusqu’à l’hermaphrodisme vrai. Les sujets se présentent avec un morphotype masculin, une taille normale. Dans 10 % des cas, on retrouve un hypospadias ou d’autres signes d’ambiguïté sexuelle, et dans un tiers des cas une gynécomastie. Ces hommes sont stériles et présentent des testicules hypoplasiques et scléreux à l’histologie. Biologi-quement, la testostérone est normale basse et les gonadotro-phines sont élevées. Chez les patients sans ambiguïté sexuelle, SRY est présent dans 90 % cas. Lorsqu’il existe une ambiguïté sexuelle pouvant aller jusqu’à l’hermaphrodisme vrai, SRY n’est, le plus souvent, pas retrouvé, ce qui suggère là encore une anomalie de la cascade en aval de SRY. 39 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999.C A S C L I N I Q U E 40 La Lettre du Gynécologue - n° 244 - septembre 1999 CONCLUSION La dysgénésie gonadique XY est une anomalie rare du détermi-nisme sexuel. C’est une pathologie grave qui atteint les femmes au niveau de leur identité sexuelle et de leur capacité de repro-duction. Elle doit être éliminée chez les patientes présentant une aménorrhée primaire avec impubérisme du fait des risques tumoraux élevés justifiant la gonadectomie prophylactique. L’étude de ces patientes ainsi que l’étude des mâles XX a per-mis la découverte du gène SRY comme facteur de la détermi-nation testiculaire. Mais d’autres gènes sont en jeu, comme le prouve l’absence d’anomalies de SRY chez la plupart des patientes atteintes de dysgénésie gonadique. Certains d’entre eux ont été identifiés chez des patients présentant une patholo-gie héréditaire associée à des troubles de la détermination gonadique (SOX 9, DAX 1, SF 1, WT 1…) ; ils interviennent en amont ou en aval de SRY. Cependant, la chronologie exacte de la cascade des gènes aboutissant à la formation d’une gonade reste à définir… ? P O U R E N S A V O I R P L U S... ??Vilain E., McCabe E.R.B. Mammalian sex determination : from gonads to brain. Molecular Genetics and Metabolism 1998 ; 65 : 74-84. ??Bardoni B., Zanaria E., Guioli S. et coll. A dosage-sensitive locus at chromo-some Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nature Genetics 1994 ; 7 : 497-501. ??Koopman P., Gubbay J., Vivian N., Goodfellow P., Lovelle-Badge R. Male development of chromosomally female mice transgenic for SRY. Nature 1991 ; 351 : 117-21. ??Greenfield A., Koopman P. SRY and mammalian determination. Curr Top Dev Biol 1996 ; 34 : 1-23. ??McElreavy K., Vilain E., Abbas N., Herskowitz I., Fellous M. A regulatory cascade hypothesis for mammalian sex determination : SRY represses a nega-tive regulator of male development. Proc Natl Acad Sci 1993 ; 90 : 3368-72. ??Swain A., Narvaez V. et coll. DAX 1 antagonizes SRY action in mammalian sex determination. Nature 1998 ; 391 : 761-67. ??Vilain E., Mc Elreavy K., Richaud F., Fellous M. Génétique du sexe. La Presse Médicale 1992 ; 21 (18) : 852-6. ??Kuttenn F., D’Acremont M.F., Mowszowic I. Anomalies de la différenciation sexuelle. Médecine de la reproduction. Flammarion, 1997, p. 239-51.



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